近年來，隨著組合化學、高通量篩選技術在藥物研發中的廣泛應用，涌現了很多分子量較大、結構復雜的化合物，往往具有分子質量大，疏水性強等特點。根據統計，這些化合物中約40%為水難溶性(<10mg/mL)。

由于這些藥物極低的水中溶解度，使得其在胃腸道中溶出差，口服生物利用度低，不僅限制了藥物制劑開發和臨床試驗，還阻礙了具有藥物活性新化合物的篩選。因此，如何改善難溶性藥物的溶解度，提高其生物利用度成為藥劑學領域最關鍵的難題之一。

如何提高溶出度？

目前，已有多種策略來提高難溶性藥物溶出及生物利用度。如使用表面活性劑對藥物增溶、制備環糊精包合物、固體分散體、脂質體、膠束、固體脂質納米粒等。然而，這些解決方案存在著載藥量低、物理穩定性差、工業化生產困難等問題。

納米晶體技術，即制備納米藥物晶體，是一種新穎的增加難溶性藥物溶解度的藥劑學途徑。根據Noyes-Whitney和Friendly Ostwald方程，通過降低藥物粒徑至納米級，可顯著增加藥物飽和溶解度和溶出速率。

藥物納米晶體

藥物納米晶體的粒徑處于納米尺寸范圍，通常為10~1000nm。極小的粒徑使得藥物具有巨大的比表面積，可解決多數難溶性藥物的溶解度和溶出度問題，提高其口服生物利用度，改善體內分布等，目前上市的藥物有西羅莫司片劑、非諾貝特片劑、紫杉醇白蛋白納米混懸劑等。

一、作用機制

納米晶提高難溶性藥物溶出及生物利用度主要是基于其納米尺寸效應，主要包括提高藥物的溶解度，提高藥物的溶出速度，生物黏附效應以增加胃腸滯留時間及多種吸收機制并存。

1.提高難溶性藥物的溶解度

根據Ostwald-Freundlich方程可知，當藥物粒徑小于1μm時，藥物的溶解度會隨粒徑的減小而增大，如一種抗菌藥其粒徑從2.4μm減小至300nm，其溶解度提高了50％。

2.提高難溶性藥物的溶出速度

根據Noyes-Whitney方程可知，藥物的溶出速度與藥物的表面積有關。將藥物制備成納米晶后，其表面積大大增加，如在相同的溶出條件下，西洛他唑的粒徑由13μm減小至220nm，藥物的溶出速度增加至原來的5100倍。

表面積隨著粒徑減小而增大

3.生物黏附效應

在胃腸道表面存在黏液層，其為多孔結構，類似凝膠。納米晶由于其粒徑小，能夠迅速滲透進入黏液層的凝膠孔道中，并緊密黏附于凝膠的網狀結構中，因此可延長藥物在胃腸道的滯留時間，促進藥物的跨膜吸收。

4.多種吸收機制并存

與微米級藥物顆粒相比，藥物納米晶可通過多種方式吸收。如藥物從納米晶溶出后，可以分子狀態通過被動轉運的方式直接跨膜吸收；同時也可以納米晶的形式通過腸道表面的派氏結經淋巴系統轉運吸收；此外還可通過細胞間途徑或跨細胞轉運進行吸收。

二、納米藥物晶體制備方法

目前，納米藥物晶體制備方法主要可以歸納為2類：”Bottom-up”（從小到大）技術和”Top-down”（從大到小）技術。前者是控制藥物分子的結晶過程，以得到粒徑處于納米級別的藥物晶體；后者是將大的藥物晶體顆粒破碎，以得到藥物的納米晶。

1.”Bottom-up”法（主要包括沉淀法、乳化法）

①沉淀法：先將難溶藥物溶于溶劑（有機溶劑）當中，然后將此溶液加入可混溶的藥物反溶劑（水溶劑）當中，攪拌，導致藥物濃度過飽和，隨之藥物沉淀得到納米藥物晶體。

沉淀法示意圖

②乳化法：將藥物作為分散相溶于易揮發的有機溶劑或與水部分混溶的溶劑中制備成乳劑，然后對乳劑進行蒸發、攪拌、萃取等處理得到納米藥物晶體。

2.”Top-down”法（主要包括介質研磨法和高壓均質法）

①介質研磨法：利用濕法研磨技術，使藥物顆粒、研磨介質和器壁之間產生強烈的相互碰撞和剪切力，以致固體顆粒粒徑逐漸減小至納米級別，最終得到納米藥物晶體。

介質研磨法示意圖

②高壓均質法：主要包括微射流技術和活塞-裂隙均質技術。前者是通過噴射氣流的方式，將藥物混懸液加速通過特制的均質室，在管腔內經多次改變方向，導致微粒碰撞和剪切，從而減小粒徑；后者是先將微粉化的原料藥于含有穩定劑的溶劑中高速攪拌分散，制成藥物粗混懸液，然后將藥物粗混懸液低壓均質循環適當次數，進行均質預處理，最后將預處理好的藥物混懸液通過狹縫進行10~25次高壓均質循環，直到符合粒度要求。

活塞-裂隙均質技術示意圖

表1 部分已上市納米藥物晶體

三、所需的穩定劑

在制備過程中，隨著藥物粒徑的減小，粒子的表面自由能顯著增大，粒子間產生相互聚集以降低表面自由能的趨勢，同時納米粒子強烈的布朗運動加劇了粒子間不斷地相互碰撞，很容易發生聚集、結塊、晶體生長或晶態改變等現象。

因此，可在制備過程中加入1種或2~3種穩定劑混合使用，以解決粒子聚集或結塊等問題。穩定劑主要分為離子型穩定劑（如陰離子型表面活性劑）和非離子型穩定劑（如非離子型表面活性劑、高分子聚合物）。離子型穩定劑主要通過靜電排斥作用保持納米體系穩定；非離子型穩定劑則主要通過提供空間阻礙作用保持納米體系穩定。

表2 已上市納米藥物晶體產品中的穩定劑

資料來源：

1.納米藥物晶體的制備技術及其應用王廉卿,戎欣玉,劉魁,胡易,高倩,趙樹春,李校根,張于馳.

2.納米晶提高難溶性藥物溶出及生物利用度的研究進展王健,段京莉,李邱雪.

粉體圈小榆 整理