近年來, 人們自我保健意識(shí)的不斷增強(qiáng), 對(duì)疾病的關(guān)注已經(jīng)由單純的治療轉(zhuǎn)向預(yù)防, 在新的醫(yī)學(xué)模式影響下，具備功能性或活性的植物提取物產(chǎn)品備受青睞。如姜黃素具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化等多種生物活性，因此被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥食品以及化妝品行業(yè)中；水飛薊賓則在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抗炎癥和抗氧化等方面有顯著療效。

圖1 姜黃素

由此可見，植物提取物的應(yīng)用是十分具有前景的。與此同時(shí)，隨著藥學(xué)科學(xué)的不斷進(jìn)步及各種超微粉體在藥物制劑學(xué)方面的成功應(yīng)用，超微粉體制備技術(shù)也成為了人們關(guān)注的重點(diǎn)。有關(guān)研究結(jié)果表明，超微粉體因?yàn)榱叫。缺砻娣e大大增加，與大顆粒相比，藥物顆粒具有更好的水溶性和更高的飽和溶解度。于是本文中便就兩者結(jié)合的產(chǎn)物——植物提取物超微粉體的制備技術(shù)簡(jiǎn)單論述一下。

1.超臨界流體制備技術(shù)

超微粉體的超臨界流體制備技術(shù)原理是利用超臨界流體（SCF）與藥物溶液混合后從噴嘴噴出，在噴出的瞬間形成超微粒子。

目前，用于制備超微粉體的超臨界流體技術(shù)主要有超臨界流體快速膨脹技術(shù)（RESS）和超臨界流體抗溶劑結(jié)晶技術(shù)（SAS）及以這兩種技術(shù)為基礎(chǔ)而衍生出的氣體抗溶劑結(jié)晶技術(shù)、超臨界流體干燥技術(shù)、超臨界反向結(jié)晶技術(shù)、氣體飽和溶液技術(shù)等技術(shù)。

①超臨界流體快速膨脹技術(shù)（RESS）

溶質(zhì)在超臨界流體中具有一定的溶解度是 RESS 過程得以進(jìn)行的必要條件。首先將溶質(zhì)溶解在超臨界流體中，然后使超臨界溶液在非常短的時(shí)間內(nèi)（10-8～10-5s）通過一個(gè)細(xì)微的噴嘴進(jìn)行減壓膨脹。膨脹過程中因壓力、溫度的突然變化使溶質(zhì)的過飽和度驟然升高，析出大量微核，并在極短的時(shí)間內(nèi)快速生長(zhǎng)，形成粒度均勻的微米或納米級(jí)顆粒。

圖2 RESS過程裝置圖

②超臨界流體抗溶劑結(jié)晶技術(shù)（SAS）

SAS法是以超臨界流體為抗溶劑，將需要制備顆粒的材料溶解在某種有機(jī)溶劑中制成溶液，將此溶液與超臨界流體相混合。超臨界流體雖然對(duì)溶液中的溶質(zhì)基本不溶，但是溶液中的溶劑卻能和此種超臨界流體互溶。當(dāng)溶液與超臨界流體互溶時(shí)，溶液會(huì)發(fā)生體積膨脹，導(dǎo)致原溶劑的溶解能力大大降低，從而使溶質(zhì)析出。

圖3 ASES 過程裝置圖

舉例：

據(jù)研究，以超臨界抗溶劑技術(shù)制備的羥基喜樹堿微粉，平均粒徑達(dá)（150±40）nm，有效改善了羥基喜樹堿的溶解度和抗腫瘤活性。而同樣由超臨界抗溶劑技術(shù)制得的銀杏提取物超微粉體，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示其溶出率明顯高于原藥，170 min 時(shí)累積溶出90.7%，而原藥僅有21.3%。

超臨界流體技術(shù)雖然能夠較好地控制藥物顆粒的大小，但在工業(yè)化生產(chǎn)過程中存在成本較高、操作復(fù)雜、缺乏產(chǎn)業(yè)化規(guī)模的高壓容器等缺點(diǎn)，這些缺點(diǎn)制約了超臨界流體技術(shù)在植物超微粉體制備中的應(yīng)用。

2.高壓均質(zhì)制備技術(shù)

高壓均質(zhì)法，即利用高壓均質(zhì)機(jī)在高壓下形成的空穴和氣穴效應(yīng)，將藥物粉碎為納米尺度的粒子，同時(shí)降低藥物粒子的多分散系數(shù)。

高壓均質(zhì)法適用的范圍廣泛且制備過程簡(jiǎn)單，不需使用有機(jī)溶劑，對(duì)難溶于水和油的植物提取物都適用，而且工藝的重現(xiàn)性好，易于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

圖4 超高壓均質(zhì)機(jī)結(jié)構(gòu)圖

舉例：

經(jīng)研究，利用高壓均質(zhì)技術(shù)制備的牡荊苷納米凍干粉，在體外溶出度實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其在5 min時(shí)累計(jì)溶出量為77.14%，而牡荊苷原藥此時(shí)的累計(jì)溶出量?jī)H為16.91%；而在30 min 時(shí)，牡荊苷超微粉體的累計(jì)溶出量已接近 100%，原藥的累計(jì)溶出量?jī)H為31.63%。

盡管有關(guān)以高壓均質(zhì)技術(shù)制備超微粉體的研究已取得長(zhǎng)足進(jìn)展，但通過高壓均質(zhì)技術(shù)制備超微粉體的技術(shù)還不是很成熟，一些植物提取物經(jīng)高壓均質(zhì)后其有效成分和理化性質(zhì)會(huì)發(fā)生變化，這給藥物的質(zhì)量控制留下了隱患。

3.液相可控沉淀制備技術(shù)

液相可控沉淀技術(shù)被廣泛應(yīng)用于植物提取物超細(xì)粉體的制備，其制備原理是把藥物的良性溶劑的溶液加入到可以跟良性溶劑互溶的不良溶劑中去，并要不斷地?cái)嚢璨拍苓_(dá)到均勻混合。在此過程中發(fā)生化學(xué)或物理反應(yīng)，從而改變藥物在溶液中的溶解度，形成其過飽和溶液，使藥物顆粒從溶劑中結(jié)晶析出。

液相可控沉淀法包括水熱合成法、溶劑蒸發(fā)法、反溶劑重結(jié)晶等三種主要技術(shù)。

①水熱合成法

水熱合成法指溫度為100～1000 ℃、壓力為1MPa～1GPa 條件下利用水溶液中物質(zhì)化學(xué)反應(yīng)所進(jìn)行合成的方法。在亞臨界和超臨界水熱條件下，由于反應(yīng)處于分子水平，反應(yīng)活性提高，因而水熱反應(yīng)可以替代某些高溫固相反應(yīng)。

②溶劑蒸發(fā)法

溶劑蒸發(fā)法通過溶劑的揮發(fā)使溶質(zhì)濃度增大,獲得過飽和溶液,實(shí)現(xiàn)晶體生長(zhǎng)的方法。在實(shí)際操作中，蒸發(fā)往往是加熱到較高溫度，這時(shí)，溶解度隨溫度變化不大的物質(zhì)隨著溶劑的減少，可以析出。溶解度隨溫度變化大的物質(zhì)加熱溫度高的時(shí)候，溶解度也變大，不易析出。所以它適用于“溶解度隨溫度沒有明顯變化的”的物質(zhì)。

③反溶劑結(jié)晶法

發(fā)溶劑結(jié)晶法是將主溶劑與次溶劑（即反溶劑）結(jié)合使用，從而降低待結(jié)晶物在溶劑中的溶解性。被溶解的鹽是在轉(zhuǎn)變溫度附近與反溶劑混合的。由于反溶劑與水結(jié)合，降低了鹽的溶解性，從而使鹽析出形成固相。然后從液相中過濾出固體，再分離兩種溶劑。

舉例：

下圖為采用丙酮為溶劑，水（1 %SDS）為反溶劑，利用反溶劑結(jié)晶法制備水飛薊賓的納微結(jié)構(gòu)顆粒。若調(diào)整沉淀溫度為 15 ℃、 23 ℃和 30 ℃，可分別得到棒狀、類球形、球形的水飛薊賓顆粒。且經(jīng)過實(shí)驗(yàn)，證明微粉化后的水飛薊賓顆粒具有較高的體外溶出速率。

圖5 水飛薊賓原料藥及不同重結(jié)晶溫度條件下所得的微粉化顆粒的SEM照片

（a）原料藥 （b）15℃ （c）23℃ （d）30℃

液相可控沉淀技術(shù)是制備超微粉體的一種常用方法，采用此法所制備的超微粉粒其粒徑小且分布窄，但對(duì)于在水溶劑和有機(jī)溶劑中都難溶的藥物，很難選擇合適的溶劑-反溶劑體系，另外，需溶劑和反溶劑的回收設(shè)備，這就增加了產(chǎn)品生產(chǎn)的成本。

4.噴霧干燥制備技術(shù)

噴霧干燥技術(shù)是指通過霧化器使植物提取液噴射成霧狀的液滴，并與熱空氣接觸蒸發(fā)其中的溶劑，快速干燥制備固體超微粉體的技術(shù)。藥劑中加入賦形能夠精確控制的粒徑，提高藥效。

舉例：

以聚乙烯醇為載體，采用噴霧干燥技術(shù)制備的鹽酸小檗堿聚乙烯醇超微粉體的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，所制得的鹽酸小檗堿聚乙烯醇微粒的平均粒徑為 17.21 μm，包封率為93.94%，載藥量為31.73%，75 min內(nèi)體外累積溶出率可達(dá) 90% 以上，緩釋作用顯著。

利用噴霧干燥技術(shù)制備超微粉體的工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)能力強(qiáng)、易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，但同時(shí)存在所制備的超微粉體粒子的粒徑較大，設(shè)備造價(jià)相對(duì)較高，能耗大等缺點(diǎn)。

5.乳化溶劑擴(kuò)散制備技術(shù)

乳化溶劑擴(kuò)散技術(shù)是將植物提取物成分分散在溶有載體材料的溶液中，擴(kuò)散作用引起藥物溶解度迅速變化，從而誘導(dǎo)形成載藥納米粒。

乳化溶劑擴(kuò)散法適用于提取物中有難溶性和揮發(fā)油等成分的納米微粒的制備，在擴(kuò)散的過程中，可加入表面活性劑來控制粒子的增長(zhǎng)，并增強(qiáng)其穩(wěn)定性。

舉例：

下圖為以葉黃素為原料，以乙酸乙酯為有機(jī)相，運(yùn)用乳化溶劑擴(kuò)散法制備出的葉黃素緩釋微球，結(jié)果表明：葉黃素緩釋微球外觀圓整，其流動(dòng)性好；包封率可達(dá) 82.1%，且具有較好的緩釋效果。

圖6 葉黃素緩釋微球的外觀形態(tài)

乳化技術(shù)的特點(diǎn)是不需要特殊的反應(yīng)設(shè)備，通過控制液滴的尺度就可以達(dá)到控制藥物顆粒的粒度。采用此法制備的微粉，其晶型圓整、無粘連、粒徑分布均勻，同時(shí)有較高的載藥量和包封率，但反應(yīng)過程中需加入表面活性劑來維持體系的穩(wěn)定，因此需以后處理步驟去除表面活性劑，以便得到較純的藥物。

6.機(jī)械研磨制備技術(shù)

機(jī)械研磨法是制備超微粉體的一種傳統(tǒng)物理方法。其原理是通過研磨機(jī)器提供外力，破壞顆粒之間的分子內(nèi)聚力，從而使物料被粉碎成納米級(jí)粒子。

舉例：

為了提高蓮心中的有效成分的溶出速率，有研究利用氣流粉碎技術(shù)制備了蓮心超微粉體，并考察了 SiO2添加量、粉碎壓力、進(jìn)料壓力對(duì)制備蓮心超微粉體的影響情況，所制備的超微粉粒子的粒徑為4～18μm，微粉化明顯提高了蓮心有效成分在水和乙醇中的溶出速率。

機(jī)械研磨技術(shù)雖然操作簡(jiǎn)單、生產(chǎn)能力強(qiáng)，但主要問題是碾磨過程中會(huì)出現(xiàn)碾磨介質(zhì)的溶燭、脫落，其混入產(chǎn)品中會(huì)造成污染。

結(jié)語

植物提取物具有許多明顯的優(yōu)勢(shì): 來源廣、作用機(jī)理針對(duì)性強(qiáng)，又因?yàn)槠鋪碓从谔烊辉希藗儗?duì)它也更容易接受。特別是隨著提取技術(shù)、粉體制備技術(shù)和分析技術(shù)的進(jìn)步，其功效成分及相關(guān)作用機(jī)理也已逐漸被人們發(fā)現(xiàn)、證實(shí)并發(fā)揮得更加徹底。因此相信，植物提取物超微粉體日后一定能在人們的生活中占據(jù)更為重要的地位。

粉體圈 作者：小榆

資料來源：

1、植物提取物超微粉體制備技術(shù)研究進(jìn)展，李湘洲，張盛偉，顧勝華，王郝為著.

2、超臨界流體技術(shù)制備微細(xì)顆粒的方法及裝置，喬培，陳嵐，李廣田，可嘉，陸璐著.

3、部分資料來源網(wǎng)絡(luò).